Симпозиума: "Онкогены: 20 лет спустя". Во введении к обзору лекций, представленных там, говорится: Почти 20 лет прошло с тех пор, как было получено доказательство того, что нормальные клетки несут раковые гены. В течении почти двух столетий исследователди искали причину рака во внешних неблагоприятн - страница 14

^ ПЕРЕДАЧА СИГНАЛА ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ (СИСТЕМА СИГНАЛЬНОЙ ТРАНСДУКЦИИ)
Основные источники: Албертс Б., Брей Д., и др, 1994, Д.Фришман (канд.дисс), К.Г. Газарян (консультации ), Зинченко В.П., Долгачева Л.П., 2006

Передача сигнала: общие сведения

Внутриклеточная сигнализация: история изучения

Трансмембранный перенос первичных сигналов

^ ПЕРВИЧНЫЕ ПОСРЕДНИКИ (ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫЕ СИГНАЛЫ)

РЕЦЕПТОРЫ (РЕЦЕПТОРНЫЕ СИГНАЛЬНЫЕ БЕЛКИ)

G-БЕЛКИ

^ ЭФФЕКТОРЫ G-БЕЛКОВ

ВТОРИЧНЫЕ ПОСРЕДНИКИ

Нарушение систем передачи сигнала и канцерогенез

Компоненты сигнал-передающих путей

Фосфорилирование-дефосфорилирование белков

^ ПЕРЕДАЧА СИГНАЛА ОТ ФАКТОРОВ РОСТА

Передача сигнала внутриклеточная: усилительный каскад

  Передача сигналов рецепторами цитокинов

STAT белки

MAPK каскад

Передача сигнала: cGMP путь

Передача гормональных сигналов: аденилатциклазный путь

Передача сигналов факторов роста семейства TGF-бета

Взаимодействие сигналпередающих путей

Конкретные сигналпередающие пути

КАНЦЕРОГЕНЕЗ: ВЛИЯНИЕ НА МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ КЛЕТКИ
^ Онкогены и антионкогены и морфогенетические реакции клетки: введение
Ярким отличительным свойством неопластических клеток является "асоциальный" тип их поведения, связанный в первую очередь с нарушениями нормальных морфогенетических реакций - потерей контактного торможения размножения, приобретением способности к пролиферации независимо от прикрепления к субстрату, изменениями адгезионных взаимодействий, формы и подвижности клеток и т.д. Именно эти нарушения вместе с некоторыми другими свойствами, в частности способностью секретировать протеолитические энзимы и ангиогенные факторы, предопределяют инвазивный характер роста (проникновение в окружающие здоровые ткани), а впоследствии и метастазирование (образование вторичных очагов опухолевого роста) [ Ровенский ea 1998 ].

Первостепенную роль в возникновении указанных выше нарушений морфогенетических реакций играют изменения функции протоонкогенов и/или опухолевых супрессоров ( рис. 7 , рис. 8 ).

^ ОНКОГЕНЫ И АНТИОНКОГЕНЫ: НАРУШЕНИЕ КОНТАКТНОГО ТОРМОЖЕНИЯ

ИЗМЕНЕНИЯ ФОРМЫ И ПОДВИЖНОСТИ ОПУХЛЕВЫХ КЛЕТОК

^ ПРОТООНКОГЕНЫ: РОЛЬ В МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ КЛЕТОК


КАНЦЕРОГЕНЕЗ: ИНДУКЦИЯ АНГИОГЕНЕЗА

Данные, накопленные за последнее десятилетие, убедительно показывают необходимость ангиогенеза для роста подавляющего большинства злокачественых опухолей ( Folkman et al., 1971 ; O'Reilly et al., 1995 ).Формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы - необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего в диаметре 2-4 мм [ Ровенский ea 1998 , Folkman, ea 1995 ].

Капиллярная сеть сначала развивается в прилежащих тканях, которые впоследствии замещаются клетками опухоли ( Warren, 1970 ; Thompson et al., 1987 ; Dvorak et al., 1988 ; Fox et al., 1993 ; Widner, 1993 ). При этом, хотя капиллярная сеть, окружающая опухоль, формируется из клеток нормального эндотелия организма- хозяина, однако заметно отличается от нормальной по морфологии ( Torry and Ronguish, 1992 ), плотности и проницаемости сосудов ( Dvorak et al., 1988 ). Плотная сеть капилляров снабжает развивающуюся опухоль кислородом, необходимыми питательными веществами, и позволяет выводить токсичные продукты жизнедеятельности опухолевых клеток. Наличие капиллярной сети облегчает также внедрение и распространение клеток метастазирующих опухолей.

Таким образом, для того, чтобы злокачественное новообразование превысило в толщину несколько слоев живых клеток, необходима высокоспециализированная система капилляров.

Экспериментальные данные последних лет позволяют предположить, что подобная сеть образуется не как результат иммунной реакции организма-хозяина, а в ответ на вполне определенные сигналы, вырабатывемые опухолевыми клетками . Лишенные возможности индуцировать образование новых капилляров, первичные и метастатические опухоли не увеличиваются в размерах ( Sheiabni and Frazier, 1995 ).

Способность неопластических клеток стимулировать пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток связана, очевидно, с двумя основными событиями: прекращением секреции ими факторов, ингибирующих ангиогенез (тромбоспондины и др.), и увеличением продукции цитокинов стимуляторов ангиогенеза , являющихся факторами роста и мотогенами для эндотелиоцитов (в первую очередь VEGF , а также FGF , EGF , TGF-a ), сопровождающимся повышением секреции и/или активности протеаз, обеспечивающих протеолиз внеклеточного матрикса и инвазию эндотелиоцитов в ткани новообразования.

Проблема "спящих" метастазов , способных в любой момент дать начало экспоненциально растущей опухоли , слишком хорошо знакома большинству онкологов. Современные методы не позволяют обнаружить и своевременно устранить единичные трансформированные клетки, отделившиеся от первичной опухоли. Именно в связи с этим важно понимание нормальных физиологических механизмов, эксплуатируемых прогрессивно растущими опухолями. Одним из таких механизмов является ангиогенез, или формирование микрокапилляров, без которого невозможен рост твердых опухолей, превышающих в диаметре несколько миллиметров.

Изучение ангиогенеза и естественных антиангиогенных факторов может найти широкое применение в клинической практике.

Хроническое применение ингибиторов ангиогенеза после удаления первичной опухоли, могло бы предотвратить прогрессивный рост микрометастазов , и, тем самым, возврат острой стадии заболевания.


^ КАНЦЕРОГЕНЕЗ: РОЛЬ В МЕТАСТАЗИРОВАНИИ

Метастазирование - способность опухолевой клетки внедряться в окружающие ткани и перемещаться в различные участки тела. При метастазировании происходит образование вторичных очагов опухолевого роста - наиболее опасное проявление прогрессии новообразований, являющееся основной причиной смерти онкологических больных. Чтобы дать метастаз, клетка должна приобрести ряд свойств: умение проникать в глубину окружающих нормальных тканей (в том числе в кровеносные или лимфатические сосуды), способность выживать после попадания в сосуды, а затем пенетрировать их и размножаться в несвойственном для данного типа клеток микроокружении, давая новый очаг опухолевого роста [ Ровенский ea 1998 ].

Таким образом, способность к метастазированию складывается из комплекса более простых признаков , главные из которых -

-приобретение локомоторного фенотипа и

-повышенной протеолитической активности,

-способность стимулировать ангиогенез и создавать тем самым пути из очага,

-возникновение независимости от субстрата и

-подавление апоптоза.

Развитие опухолей - это сложный многоэтапный процесс, который контролируется большим числом разных генов. Каждый этап зависит от наличия или отсутствия целого ряда белков, т.е. от экспрессии или "молчания" ряда генов. Возможны разные пути реализации программы, ведущей к превращению относительно доброкачественной первичной опухоли в злокачественную и метастазирующую [ Georgiev G.P. et al., 1997 , Georgiev G.P. et al., 1998 , Lukanidin E.M., Georgiev G.P., 1997 ].

Появление каждого из "признаков метастазирования" увеличивает вероятность развития метастатического потенциала. Однако наиболее важными представляются гены и белки, такие, например, как р53 , Ras и Src , Mts1, изменения активности которых приводят к возникновению сразу нескольких компонентов метастатического фенотипа, а, кроме того, - к генетической нестабильности , облегчающей появление дополнительных признаков, необходимых для метастазирования.

Метастазирование: роль p53

Межклеточные взаимодействия в опухолях: влияние на метастазирование

Метастазы и ангиогенез

Mts1


^ КАНЦЕРОГЕНЕЗ: ВЛИЯНИЕ НА ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ КЛЕТОК

Механизмы регуляции клеточной дифференцировки являются наименее изученным аспектом действия онкогенов и опухолевых супрессоров. Вероятно, в ближайшие годы эта проблема будет привлекать к себе самое пристальное внимание исследователей.

Нарушения клеточной дифференцировки - характерная черта опухолевых клеток, широко используемая для диагностики новообразований. Особенно ярко она проявляется в гемобластозах , как правило, представляющих собой клоны клеток, как бы "замороженных" на той или иной стадии созревания. Общепринятым является представление, согласно которому меньшая зрелость лейкозных клеток является не следствием дедифференцировки зрелых клеток, претерпевших неопластическую трансформацию, а отражает их происхождение из незрелых клеток, в которых блокированы процессы дальнейшей дифференцировки ( рис. 9 ). Это положение получило весьма веские экспериментальные доказательства: при трансдукции химерного гена PML/RARa (его образование ответственно за развитие острого промиелоцитарного лейкоза , табл. 1 ), как и некоторых других онкогенов (MYC, MYB, v-erbA), незрелые гемопоэтические клетки-реципиенты действительно теряют способность дифференцироваться под воздействием ретиноевой кислоты , специфических цитокинов и других индукторов созревания [ Tenen, ea 1997 , Stunnenberg, ea 1998 , Weston, ea 1998 , Testa, ea 1998 ]. При этом интересно, что экспрессия белка PML/RARa препятствует не только миелоидной дифференцировке, но и мегакариоцитарной дифференцировке, индуцируемой в соответствующих клетках-предшественниках тромбопоэтином [ Testa, ea 1998 ].
3176499372850132.html
3176611863060853.html
3176672978917598.html
3176740656885004.html
3176906086249707.html